Il sistema immunitario ed i tumori: un intricato gioco di mimetismo

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Alcune importanti scoperte ci svelano il funzionamento di un intricato meccanismo difensivo delle cellule tumorali per sfuggire all’azione del sistema immunitario.

Quante volte ci chiediamo, ma come nascono i tumori?
Come il nostro sistema immunitario lavora per combattere le possibili insorgenze di malattie tumorali?

Il sistema immunitario ha il compito di proteggere l’organismo, sia da agenti nocivi esterni (per esempio le infezioni da virus o batteri), che “interni” (tumori). Tale attività si basa sulla capacità dei globuli bianchi di discriminare tra una cellula propria dell’organismo (denominata “self”) ed una estranea ad esso (“non self”).

Il sistema immunitario ed i tumori: un intricato gioco di mimetismo

In condizioni normali, l’azione del sistema immunitario è finemente regolata attraverso un intricato network di proteine in grado di attivare o sopprimere l’attività dei linfociti. Tale intreccio è finalizzato a mantenere costantemente una bilancia tra l’immunosoppressione e l’attività di killing esercitata dai globuli bianchi, al fine di evitare l’iperattivazione (autoimmunità oppure il cosiddetto danno alle “cellule innocenti”) oppure l’inerzia (immunodeficit).

Quotidianamente, il sistema immunitario difende l’organismo dall’insorgenza di tumori, eliminando migliaia di cellule potenzialmente cancerogene. In questo senso, l’acquisizione della capacità di sfuggire al controllo da parte dei globuli bianchi è una tappa fondamentale per l’insorgenza di un tumore.

Ciò può essere messo in atto essenzialmente tramite due vie: la modulazione da parte della cellula tumorale delle proteine segnale che la identificano come una cellula non self, oppure attraverso un tessuto di supporto alla crescita tumorale (detto stroma) che è in grado di sopprimere l’attività dei globuli bianchi.

Nel corso degli anni, molti studi sono stati effettuati al fine di delucidare i rapporti molecolari che regolano la bilancia tra attivazione e inerzia dei linfociti. Un’importante scoperta degli ultimi anni è stata l’identificazione del ruolo di PD-1, un recettore di membrana, e della molecola in grado di legarsi ad esso, chiamata PD-L1.
PD-1 è espresso essenzialmente dai globuli bianchi, mentre il suo ligando, PD-L1, è espresso diffusamente da tutte le altre cellule non appartenenti al sistema immunitario. La sua funzione principale è quella di inibire l’attivazione dei leucociti, permettendo la distinzione, in condizioni fisiologiche, tra cellule self e non self.

Il sistema immunitario ed i tumori: un intricato gioco di mimetismo

Diversi studi hanno dimostrato come i tumori solidi siano in grado di modificare l’espressione sia di PD-1 che di PD-L1 al fine di sfuggire all’azione del sistema immunitario, sopprimendone l’attività. Alla luce di tali dati, sono stati elaborati diversi farmaci (anticorpi monoclonali) in grado di legare PD-1 o PD-L1 riducendone la funzionalità, al fine di rimuovere un meccanismo di difesa alla cellula tumorale. In questa maniera, si migliora la capacità di riconoscimento (il tumore non appare più come elemento “self”) e di eliminazione delle cellule neoplastiche da parte del sistema immunitario.

Attualmente, diversi farmaci sono in via di sperimentazione per vari tipi di tumori solidi e linfomi negli adulti. Tre anticorpi monoclonali anti-PD-1 sono al momento stati approvati dall’FDA americana e dall’Agenzia Europea del Farmaco per la cura di alcuni tipi di neoplasia.

Dal punto di vista pediatrico, al momento stanno per essere avviati diversi trial clinici riguardanti neoplasie prettamente infantili. Il Gaslini, già centro di riferimento di eccellenza per l’oncologia pediatrica, in particolare per la cura del neuroblastoma, è in corsa per entrare a far parte di questi studi internazionali.

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Il Dr. Matteo Doglio collabora col Centro Cellule Staminali e Terapia Cellulare, diretto dal Prof. Francesco Frassoni, presso l’ Istituto Scientifico Giannina Gaslini di Genova.

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